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科普系列

人乳頭瘤病毒(HPV)感染診治專家共識

一、人乳頭瘤病毒感染概述

人乳頭瘤病毒(HPV)感染是常見的女性下生殖道感染,屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒,主要侵犯鱗狀上皮的基底層細胞以及位于宮頸轉化區的化生細胞,直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發現,HPV病毒有100多個型別,其中40個以上的型別與生殖道感染有關。

 

根據其引起宮頸癌的可能性,2012年國際癌癥研究機構(IARC)將其分為高危型、疑似高危型和低危型。

 

前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內病變(SIL)相關,后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關。

 

常見的高危型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個型別;疑似高危型有:26、53、66、67、68、70、73、82共8個型別;低危型有:6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個型別。

 

下生殖道HPV感染比較常見,國外報道普通人群感染率約10%。中國關于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報道存在差異,尚缺乏多中心大樣本的研究。

 

HPV感染后,機體產生的免疫機制可清除HPV,故絕大多數生殖道HPV感染是一過性的且無臨床癥狀;約90%的HPV感染在2年內消退。

 

其消退時間主要由HPV型別決定,低危型HPV需要5~6個月,高危型HPV需要8~24個月;只有極少數HPV感染者發生臨床可見的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內病變和癌等。

 

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二、HPV檢測方法

目前臨床應用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的DNA檢測,該檢測方法很多,主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。目前,也有HPV不分型基礎上的部分分型檢測,主要檢測12個高危型及2個疑似高危型66和68,其中16、18型為分型檢測,而其他為不分型檢測。

 

分型檢測的優點是可以鑒定感染的HPV具體型別,可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續感染或再感染。

 

不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染,而不能鑒定具體的型別,臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查,不能判斷某HPV型別的持續感染或再感染。

 

其他的HPV檢測方法有細胞學檢查挖空細胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測,但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應用。

 

目前高危型HPVmRNA檢測技術尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術已經出現,其臨床意義有待進一步研究。

 

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三、HPV檢測的臨床應用
3.1 高危型HPV檢測用于宮頸癌篩查

目前高危型HPV檢測已成為宮頸癌篩查的主要方法之一,常用的3種方法即細胞學與HPV的聯合篩查,細胞學篩查以及HPV單獨篩查。

 

3.1.1 HPV及細胞學聯合檢測進行宮頸癌篩查

 

聯合篩查的起始年齡為30歲,終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性,如過去20年沒有宮頸上皮內瘤變(CIN)2及以上病史,同時已充分接受篩查且結果陰性,則停止篩查。聯合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。

 

(1)聯合篩查結果均陰性:則每5年聯合篩查1次。

 

(2)HPV陽性且細胞學為非典型鱗狀細胞(ASC-US):直接行陰道鏡檢查。

 

(3)HPV陽性且細胞學陰性:則12個月時重新聯合篩查,或者進行HPV16和18的分型檢測,若HPV16或18陽性,應行陰道鏡檢查,若HPV16和18陰性,則12個月時聯合篩查。

 

(4)HPV陰性、細胞學檢查為ASC-US:每3年進行1次聯合篩查。另外細胞學為宮頸低度鱗狀上皮內病變(LSIL)、宮頸高度鱗狀上皮內病變(HSIL)以及鱗狀上皮細胞癌女性,無論HPV結果如何,均直接行陰道鏡檢查。

 

3.1.2 HPV檢測在細胞學結果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用

 

目前,國內多數地區仍將細胞學作為宮頸癌的主要初篩方案,細胞學篩查的起始年齡為21歲,終止年齡為65歲。 對于細胞學為LSIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查;對于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測進行分流或者重復細胞學檢測。 由于細胞學的敏感性較差,可能存在宮頸管或轉化區細胞取材不足,也影響細胞學的敏感性。因此,首選HPV分流,可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽性,建議行陰道鏡檢查,若高危型HPV檢測陰性,3年時重復聯合篩查方案。

 

選擇重復細胞學進行分流時,若1年時重復細胞學檢查結果為陰性,則回歸常規篩查;若結果為ASC-US及以上,則建議陰道鏡檢查。21~24歲女性ASC-US的處理有所不同,因該年齡段女性HPV感染多為一過性感染,所以首選在12個月時重復細胞學檢查。

 

3.1.3 高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應用

 

隨著大量臨床試驗數據的公布,宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織(EUROGIN)推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協會(SGO)以及美國陰道鏡及宮頸病理協會(ASCCP)等多個協會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南,在這個指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。

 

高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲,終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結果陽性人群的分流管理如下: (1)行HPV16、18分型檢測,若HPV16或18陽性,直接推薦陰道鏡檢查。 (2)如果其他高危型別檢查陽性,則應用細胞學進行分流,檢測結果為ASC-US及其以上,直接行陰道鏡檢查;如果細胞學檢測結果正常則在12個月時隨訪。高危型HPV檢測結果為陰性的人群再次篩查的間隔時間,目前推薦為3年。

 

將HPV檢測作為宮頸癌初篩方案的主要優點: (1)與細胞學初篩相比,HPV檢測初篩具有更高的敏感性,對CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。 (2)HPV檢測初篩具有更高的陰性預測值,可有更長的篩查間隔,降低篩查成本。

 

當然將HPV檢測作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足,主要是HPV檢測初篩特異性相對不高、陽性預測值較低,導致受檢者心理壓力增加、甚至創傷,陰道鏡檢查率過高、甚至過度治療。

 

3.2 評估宮頸上皮內病變的治療效果及治療后隨訪

 

宮頸SIL經合理規范的治療后,復發、持續和進展為浸潤癌的發生率仍比正常人高,利用HPV DNA檢測可以協助判斷病灶是否切除干凈,預測病變進展或術后復發風險,有效指導患者的術后追蹤。

 

HPV持續陽性表示病變殘留或復發的機會增加,應嚴密隨訪、及早干預;而HPV陰性者可適當延長隨訪間隔。建議應用HPV分型檢測判斷HPV陽性是持續感染還是再次感染。

 

3.3 評估HPV疫苗的應用效果

 

目前,臨床應用的HPV疫苗主要為預防性疫苗,治療性疫苗尚在研發或臨床試驗中。

 

預防性疫苗包括四價疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18、6、11)和二價疫苗(覆蓋的型別為HPV16、18),兩者都能有效預防由HPV16、18引發的宮頸癌,且四價疫苗能預防由HPV6、11引發的生殖器疣。近期,九價疫苗已經上市,覆蓋型別為(HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11),其效果的評估需要進一步的臨床驗證,但是無論接種了哪種疫苗,后續的宮頸癌篩查仍十分必要。

 

HPV檢測可用于疫苗療效的判定及了解有無其它類型HPV感染。建議應用HPV分型檢測。

 

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四、HPV感染相關疾病的診斷和治療

4.1 尖銳濕疣的診斷和治療

4.1.1 尖銳濕疣的診斷

 

尖銳濕疣是由HPV感染引起的鱗狀上皮增生性疣狀病變,以20~29歲年輕婦女多見。尖銳濕疣通常依據肉眼所觀察到的典型病變做出診斷。

 

病變多見于舟狀窩附近、大小陰唇、肛門周圍、陰道前庭、尿道口,也可累及陰道和宮頸。病變初起為單個或多個淡紅色小丘疹,頂端尖銳,隨病變進展,病灶逐漸增大增多;可呈乳頭狀、菜花狀、雞冠狀或團塊狀;疣體常呈粉紅色、灰白色或棕褐色;柔軟、質脆,表面可有破潰或感染。

 

50%~70%外陰尖銳濕疣伴有陰道、宮頸尖銳濕疣。因此,對外陰尖銳濕疣者,應仔細檢查陰道及宮頸以免漏診,并且常規行宮頸細胞學檢查,以發現宮頸上皮內瘤變。對體征不典型者,需進行輔助檢查以確診。輔助檢查包括:細胞學檢查、醋酸試驗、陰道鏡檢查、病理檢查及HPV核酸檢測。

 

4.1.2 尖銳濕疣的治療

 

治療方法:尚無根除HPV方法,治療僅為去除外生疣體,改善癥狀和體征。應根據疣體的部位、大小、數量,患者是否可以自行用藥、經濟狀況以及醫生經驗而選擇治療方法。

 

(1)外生殖器尖銳濕疣

 

① 局部藥物治療:可選用下列藥物 a. 0.5%足葉草毒素酊外用,每日2次,連用3日, 停藥4日為1療程, 可用1~4個療程,一般每天用量不超過0.5ml。此藥刺激性小,患者可自行用藥。 b. 50%三氯醋酸外涂,每周1次,通過對蛋白的化學凝固作用破壞疣體。一般應用1~3次后病灶可消退,用藥6次未愈應改用其他方法。 c. 5%咪喹莫特霜,每周3次,用藥6~10h后洗掉,可連用16周?;颊吣茏孕杏盟?,多在用藥后8~10周疣體脫落。此藥為外用免疫調節劑,通過刺激局部產生干擾素及其他細胞因子而起作用。

 

② 物理或手術治療: 物理治療有微波、激光、冷凍。對數目多、面積廣或對其他治療方法失敗的尖銳濕疣可用微波刀或手術切除。

 

(2)陰道尖銳濕疣

 

50%三氯醋酸或10%~25%足葉草酯外用,也可選用物理治療,但治療時要防止黏膜損傷。液氮冷凍不推薦使用,因為可能引起陰道穿孔和瘺管形成。

 

(3)宮頸尖銳濕疣

 

治療宮頸濕疣前需要行細胞學檢查,必要時行陰道鏡及活組織檢查排除宮頸SIL及宮頸癌,宮頸濕疣的治療目前尚無統一規范,可根據病情選用物理治療、手術治療或者50%三氯醋酸治療。

 

(4)性伴侶的處理

 

推薦性伴侶同時進行尖銳濕疣的相關檢查,并告知患者尖銳濕疣具有傳染性,治愈之前禁止性生活。堅持正確使用避孕套能降低發生尖銳濕疣的風險,但避孕套不能覆蓋的地方仍有HPV感染的可能。

 

治愈標準:尖銳濕疣的治愈標準是疣體消失,其預后一般良好,治愈率較高,但各種治療均有復發可能,多在治療后的3個月內復發,復發率為25%。治療后需隨訪,在治療后的3個月內每2周隨訪1次。對反復發作的頑固性尖銳濕疣,應及時取活檢排除惡變。

 

4.2 宮頸癌前病變的處理

 

目前,宮頸癌前病變的處理原則主要依據病變程度、年齡、細胞學結果、HPV檢測結果、陰道鏡檢查中轉化區的情況及是否需要保留生育功能等綜合考慮,進而制定出個體化的診療方案。2014年WHO將宮頸癌前病變進行了新的二級分類,CIN1相當于LSIL,CIN2和CIN3相當于HSIL。

 

4.2.1 CIN1的處理

 

CIN1多自然消退,特別是年輕女性及孕婦,CIN1的處理比較保守,需要觀察。僅少數病例持續時間較長,需要治療。

 

目前,對于CIN1的處理,除年輕女性及孕婦外,需要結合之前的細胞學及HPV檢查結果,進行綜合評價。

 

(1)對于細胞學檢測為ASC-US、LSIL或HPV檢測為HPV16(陽性)、18(陽性)或持續HPV感染的CIN1患者:建議12個月時進行聯合篩查,如果聯合篩查均陰性,則3年時進行依據年齡的篩查,3年時篩查再次都為陰性,則回歸常規篩查。如果細胞學病變為ASC-US及以上或HPV陽性,則行陰道鏡檢查。

 

(2)對于細胞學檢測為高級別鱗狀上皮內病變(ASC-H)或HSIL的CIN1患者:如果陰道鏡檢查充分且宮頸管取樣陰性,推薦診斷性錐切或在12、24個月時行聯合篩查,如聯合篩查發現一次HSIL,則轉診進行診斷性錐切;如聯合篩查發現HPV陽性或者細胞學改變未到達HSIL,則行陰道鏡檢查;如聯合篩查均陰性,則在3年時依據年齡重新篩查。

 

此外,回顧細胞學、組織學和陰道鏡檢查結果對于細胞學檢測為ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受,如回顧的結果需要修改,則按照修改后的結果進行處理。

 

21~24歲的年輕女性及孕婦,CIN1的處理相對保守,處理需要個體化。

 

4.2.2 CIN2、CIN3的處理

 

由于CIN2診斷結果的一致性及重復性差,目前對CIN2的處理存有爭議。CIN2中包括腫瘤性病變以及非腫瘤性病變(反應性鱗狀上皮化生、萎縮以及上皮修復性改變等)。

 

CIN3進展為癌的概率非常高,一旦診斷,需積極處理。

 

為了能更好的區分腫瘤性的病變,2014年WHO推薦對于診斷有爭議的CIN2,可以采用p16免疫組化染色,以提高宮頸病變組織學診斷以及病理醫師之間診斷的一致性,p16陽性的CIN2按照CIN3處理,p16陰性的CIN2按照CIN1處理。另外Ki67免疫組化染色在CIN2的分流中也是比較有潛力的方法。

 

目前有些病理學家將難以區分的CIN2和CIN3歸類為CIN2,3。 組織學診斷CIN2、CIN3及CIN2,3的處理,包括初始處理和治療后隨訪。

 

(1)初始處理: a. 除外年輕女性及孕婦,如陰道鏡檢查充分,宮頸錐切或者破壞治療均可。 b. 對于復發的CIN2、CIN3及CIN2,3,陰道鏡檢查不充分或宮頸管活檢發現CIN2、CIN3、CIN2,3及不能分級的CIN,均推薦診斷性錐切,不建議破壞治療。另外子宮切除不作為CIN2、CIN3及CIN2,3的首選治療。

 

(2)治療后隨訪: 推薦在治療后12個月和24個月時聯合篩查,如聯合篩查陰性,3年時重新篩查;如聯合篩查中任何結果異常,推薦陰道鏡檢查同時行宮頸管取樣;如所有篩查均陰性,即使年齡超過65歲,仍然需要至少20年才回歸常規篩查。 切緣陽性或宮頸管取樣發現CIN2、CIN3及CIN2,3者,推薦在治療后4~6個月時行細胞學檢查和宮頸管取樣,另外重復診斷性錐切也可接受,若重復診斷性錐切不可行,子宮切除也可接受。 21~24歲年輕女性CIN2、CIN3及CIN2,3的處理相對保守,需個體化處理。

 

4.3 宮頸癌、外陰陰道SIL及外陰癌的處理

 

宮頸癌、外陰陰道SIL及外陰癌的處理主要參考中華醫學會婦科腫瘤學分會《常見婦科惡性腫瘤診治指南》,2014年第4版;2015年美國NCCN宮頸癌診治指南,2012年FIGO宮頸癌診治指南。

 

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(文字圖片來源: 醫世象)

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